Die Ansätze des Esslinger Krankenhauswesens reichen bis in das Jahr 1200 zurück. Auf dem heutigen Esslinger Marktplatz stand bis 1800 das Esslinger St.-Katharinen-Hospital.
Durch das rasche Anwachsen der Bevölkerung, das einherging mit einer regen Geschäfts- und Gewerbetätigkeit, ergab sich die dringliche Notwendigkeit, ein eigentliches Krankenhaus zu erstellen. Es wurde eine Stiftung ins Leben gerufen und am 19.9.1859 beschlossen, dem in Aussicht genommenen Krankenhaus den Namen "Privat-Krankenhaus-Stiftung" zu geben. Mit dem Bau dieses Krankenhauses an der Ebershaldenstraße (heutiger Stadthallenbereich) wurde danach umgehend begonnen. Die Eröffnung war im Juli 1862 möglich.
Schon damals beteiligte sich die Stadt Esslingen an diesem Vorhaben. Die Statuten des neuen Krankenhauses wurden am 3.4.1861 in einem besonderen Regierungsdekret genehmigt. Damit hatte das Krankenhaus gleichzeitig den Charakter einer unter der Aufsicht des Gemeinderats stehenden öffentlichen Krankenanstalt angenommen. Ende 1868 wurde dieses Krankenhaus dann von der Stadt als Eigentum übernommen. Sinn und Zweck der Krankenanstalt war "die Heilung und vollständige Verpflegung der Kranken". Besonders festgelegt war, welcher Personenkreis Aufnahme finden sollte. Die klassenweise festgesetzten Beiträge waren im voraus zu zahlen, die Dauer der unentgeltlichen Verpflegung wurde auf längstens zwölf Wochen festgelegt.
1906 umfasste das Krankenhaus 75 Krankenbetten und wurde anschließend immer wieder erweitert und den jeweiligen medizinischen, gesellschaftlichen und sozialen Notwendigkeiten angepasst. Nur fünf Jahre nach der Entdeckung der Röntgenstrahlen wurde es 1901 als eines der ersten Krankenhäuser Deutschlands mit einem Röntgenapparat ausgestattet. Im Jahre 1917 kamen nochmals 25 Krankenbetten hinzu, so dass die Bettenzahl schließlich 120 betrug. Nach dem Ersten Weltkrieg entsprach dieses Krankenhaus nicht mehr den Anforderungen, die in räumlicher und hygienischer Hinsicht an ein modernes Krankenhaus zu stellen waren.
Am 8.9.1926 beschloss der Gemeinderat deshalb die notwendigen Schritte für einen Krankenhausneubau einzuleiten und wegen des Platzerwerbs in den "Hirschländern" zu verhandeln. Schon am 23.11.1926 stimmte der Gemeinderat den ausgearbeiteten Bebauungsplänen zu. Das notwendige Bauland im Gewann Hirschland wurde bis Ende 1926 erworben.
Die ursprünglich vom Städtischen Hochbauamt aufgestellten Pläne für den Neubau sahen zunächst 250 Krankenbetten vor. Aus Ersparnisgründen wurde die Zahl der Krankenbetten schließlich auf 163 reduziert. Das neue Projekt wurde vom Gemeinderat am 13.3.1928 endgültig beschlossen. Bereits am 26.7.1928 wurde die Vergabe der Rohbauarbeiten vorgenommen. Am 31.10.1928 wurde der Grundstein für das neue Krankenhaus gelegt. Weil sich schon während der Bauzeit zeigte, dass die geplante Bettenzahl nicht ausreichte, wurde nach sorgfältiger Überlegung unter Berücksichtigung der bereits angelaufenen Baumaßnahmen die Zahl der Betten nachträglich auf 200 erhöht.
Ende September 1930 war der Neubau vollendet und konnte bezogen werden. Der damalige Krankenhausbereich ist Ursprung des heutigen Krankenhauskomplexes, in dem die medizinischen Einrichtungen laufend den neuesten Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft angepasst werden.
1961 stimmte der Gemeinderat einem Generalbebauungsplan zu, der neben den ursprünglichen Gebäuden alle bis Ende der 70er Jahre erstellten und geplanten Neubauten umfasste.
Inzwischen beträgt die Bettenzahl 677. Diese verteilen sich auf zahlreiche medizinische Fachbereiche. Im Krankenhaus sind über 2000 Mitarbeiter beschäftigt. Die moderne Technologie zur Erkennung und Behandlung von Krankheiten erfordert ständig weitere räumliche und personelle Verbesserungen, um die sich die Stadt Esslingen als Träger zusammen mit der Geschäftsführung auch heute bemüht.
